โรคฝีดาษซึ่งปรากฏชัดในวัวจากแผลที่จุกนม เป็นที่รู้จักว่าเป็นโรคของวัวมานานหลายร้อยปี โรคอีสุกอีใสของมนุษย์เกิดขึ้นจากแผลพุพองที่อยู่ในมือหรือบริเวณอื่น ๆ ที่รอยขีดข่วนหรือรอยถลอกทำให้ไวรัสเข้ามาได้ ผลการป้องกันของการฉีดวัคซีนหรือการฉีดวัคซีนไวรัสวัคซีนโดยเจตนาแสดงให้เห็นโดยศัลยแพทย์ชาวอังกฤษ Edward Jenner ในปี พ.ศ. 2339 หลังจากการสังเกตว่าสาวขายนมที่ติดเชื้อจากโรคฝีดาษในระหว่างการรีดนมต่อมามีภูมิคุ้มกันต่อไข้ทรพิษ ในช่วงทศวรรษที่ 1980 นักวิจัยค้นพบว่าสัตว์ฟันแทะเป็นแหล่งกักเก็บไวรัสตามธรรมชาติ และสัตว์ฟันแทะไม่ใช่ปศุสัตว์ มีส่วนทำให้เกิดการติดเชื้อโรคฝีดาษในมนุษย์ไวรัส vaccinia ที่ใช้ในวัคซีนสมัยใหม่แม้ว่าจะสืบเชื้อสายมาจากโรคฝีดาษ แต่ก็มีความแตกต่างทางพันธุกรรมจากไวรัสโรคฝีดาษที่มีอยู่ โรคซาร์ส ความแตกต่างนี้อาจเป็นผลมาจากการปนเปื้อนเอกสารของวัฒนธรรมวัคซีนก่อนหน้านี้ด้วยไวรัส variola ทำให้เกิดลูกผสมที่ยังคงสร้างภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไข้ทรพิษ ตามคำจำกัดความที่เข้มงวดที่สุด วัคซีนไม่ได้เกิดขึ้นในธรรมชาติ แต่เข้าสู่ร่างกายระหว่างการฉีดวัคซีน แม้ว่าสิ่งนี้มักจะทำให้เกิดแผลเฉพาะที่ที่จำกัดตัวเอง เช่น การติดเชื้อฝีดาษ แต่ก็สามารถทำให้เกิดโรคคล้ายฝีดาษในระบบในผู้ป่วยที่ภูมิคุ้มกันถูกทำลายได้ และแม้ว่าจะไม่ค่อยพบว่าทำให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ